Tel Aviv. Durante los últimos 20 años, los investigadores pusieron la mira en los péptidos beta amiloides y en la «placa» que dejan en los cerebros enfermos como blanco de las investigaciones sobre el mal de Alzheimer. Con todo, el ritmo de los avances a la hora de tratar —por no decir curar— esta enfermedad debilitante y neurodegenerativa es penosamente lento.
Un estudio de la UTA, publicado el mes pasado en el Journal of Alzheimer’s Disease, sugiere un nuevo objetivo para la investigación en materia de alzhéimer: el gen APOE. Este gen, como el doctor Jekyll y el señor Hyde, presenta dos caras: una forma saludable denominada APOE3 y otra forma patológica y relacionada con la enfermedad llamada APOE4. Los investigadores han desarrollado un nuevo mecanismo y enfoque con que convertir al «malvado» APOE4 en el «buen» APOE3.
La investigación fue dirigida por el profesor Daniel M. Michaelson, director del Laboratorio «Eichenbaum» para la Investigación contra el Mal de Alzheimer y titular de la Cátedra «Myriam Lebach» en Neurodegeneración Molecular de la Facultad de Ciencias de la Vida de la UTA, junto con Anat Boehm-Cagan, doctoranda becaria de «Eleanore y Harold Foonberg» en Investigación sobre el Mal de Alzheimer. La investigación cuenta con la colaboración de la empresa comercial Artery Ltd. con sede en California.
Con la mirada puesta en un nuevo enfoque
«El APOE4 es un blanco muy importante pero poco estudiado», afirma el profesor Michaelson. «Se expresa en más del 60 % de los pacientes con alzhéimer. Es por este motivo que se espera que los tratamientos contra el APOE4 tengan un impacto importante en la población de pacientes.»
«El gen APOE normal ofrece la interface que mueve los lípidos —moléculas que se dan naturalmente, como las grasas, el colesterol, las vitaminas solubles en grasa y otros componentes esenciales para la salud de las células— dentro y fuera de las células», prosigue el profesor Michaelson. «Mientras que las células APOE3 lo hacen de manera efectiva, la forma mala —APOE4— se encuentra dañada.»
El profesor Michaelson y otros grupos descubrieron en investigaciones anteriores que el mal APOE4 y el buen APOE3 se comportaban de manera diferente a la hora de interactuar con las cargas de lípidos. El buen APOE3, por caso, está asociado con una cantidad sustancial de más lípidos que el APOE4.
Los investigadores diseñaron un enfoque experimental para medir las «malas» características del APOE4 valiéndose de ratones manipulados genéticamente que expresaban ya sea formas buenas o malas del APOE. Los ratones con APOE4 tenían una memoria y una capacidad de aprendizaje dañadas, así como sinapsis cerebrales dañadas y una acumulación de tau fosforilado y de moléculas a-beta: dos marcadores patológicos del alzhéimer.
Hacer que un gen malo se convierta en uno bueno
«Una vez que este modelo se estableció, y los efectos patológicos del APOE4 se pudieron reproducir en los ratones, estuvimos en condiciones de probar enfoques terapéuticos y de combatir el mismo APOE4», afirma el profesor Michaelson, quien hace hincapié en este detalle:
Puesto que sabemos que el APOE4 lleva menos lípidos, buscamos la forma de contrarrestar esta deficiencia en la lipidación. Pusimos la mirada en una maquinaria enzimática denominada ABCA1, que carga los lípidos en el APOE4. Descubrimos que la lipidación dañada del APOE4 se podía revertir con éxito al activar el ABCA1. Y lo que es aún más importante, descubrimos que esta lipidación incrementada del APOE4 revertía los daños en comportamiento y el daño cerebral que se observaba en los ratones con APOE4 que no habían recibido tratamiento.
Mientras administraban el tratamiento, los investigadores descubrieron que los ratones, que antes del procedimiento demostraban un comportamiento desorientado y parecían «perdidos», fueron capaces de encontrar una isla sumergida en el medio de un estanque. Los ratones que se habían olvidado de objetos familiares, como botellas de Coca Cola, de repente reconocían objetos con nitidez.
«¿Acaso se trata realmente de una bala mágica, de un tratamiento que cubre todos los aspectos del alzhéimer? Probablemente no», afirma el profesor Michaelson. «Por lo tanto, existe la necesidad de definir subpoblaciones específicas y de desarrollar tratamientos que apunten contra factores de riesgo de este mal, como el APOE4, que afecta a más de la mitad de la población con alzhéimer.»
